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Perturbations du génome et cancer Version imprimable Suggérer par mail
Index de l'article
Perturbations du génome et cancer
Régulation du cycle cellulaire
Lésions de l'ADN
Blocage du cycle cellulaire et apoptose
Risques de développement d'un cancer
Formation des métastases
Approche vaccinale
La protéine p53

 

GENERALITES

 

"Cancer" est un terme général désignant une maladie caractérisée par l'apparition de cellules qui ont acquis un potentiel de prolifération incontrôlée, rapide et indéfinie (immortalisation). Ces cellules qui dérivent toutes d'un même clone ont un nouveau phénotype et forment une tumeur. On distingue deux processus évolutifs possibles pour une tumeur:
- la tumeur est bénigne (ou tumeur primitive): sa taille n'évolue pas et elle reste localisée dans le tissu où elle s'est formée. Bien qu'il y ait eu un processus de tumorisation on n'utilise pas le terme de cancer et dans de nombreux cas la masse peut être extirpée chirurgicalement.
- la tumeur est maligne: dans ce cas, au sein de  la tumeur primitive une cellule acquiert un nouveau phénotype (nouveau clone) qui lui confère la capacité d'envahir d'autres régions du tissu ainsi que des tissus relativement éloignés. On parle de cancer lorsque la tumeur est maligne.
Dans ce chapitre seront traités:
- l'épidémiologie
- les facteurs de risque

- les anomalies chromosomiques

- les caractéristiques des cellules cancéreuses

- la classification des cancers

Epidémiologie

* A l'échelle mondiale, selon le CIRC, émanation de l'Organisation mondiale de la santé, les données sont les suivantes en 2008:
  - nombre de morts par cancer: 7,6 millions (13% de la population mondiale)
  - nombre de nouveaux cas de cancer: 12,7 millions
  - le nombre de nouveaux cas et de décès sont respectivement de 56% et 70% dans les pays à faible revenu ou intermédiaire.
* Les décès les plus fréquents sont provoqués par:
   - le cancer du poumon, de l'estomac, du foie, du colon et du sein.
* Les types de cancer les plus fréquents ne sont pas les mêmes chez les hommes et chez les femmes.
* Environ 30% des décès par cancer sont dus aux cinq principaux facteurs de risque comportementaux et alimentaires (obésité, manque d'exercice physique, tabagisme et consommation d'alcool)
D'après les projections, la mortalité due au cancer va continuer à augmenter pour dépasser, selon les estimations, 13,1 millions de décès en 2030.
* En France
Entre 1980 et 2005
le nombre de nouveaux cas a augmenté de 170 000 à 320 000 (environ 89% d'augmentation). Chez la femme il a augmenté de 75 000 à 140 000 et chez l'homme de 95 000 à 180 000. Ce qui s'explique en partie par l'augmentation de la population et son vieillissement. Quant au risque de mortalité il n'a augmenté que de 13%, ceci étant en grande partie du aux progrès réalisés dans la détection et les traitements.

Pour plus d'informations: http://www.who.int/cancer/fr/ et http://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/estimations_cancers/default.htm

Facteurs de risque

On distingue quatre types de facteurs qui ont tous pour effet d'altérer/léser l'ADN, créant ainsi une instabilité génomique, à l'origine de la tumorisation. Il s'agit:
- des anomalies chromosomiques
- des agents carcinogènes
- des virus
- des maladies génétiques

 
Sur le plan moléculaire la tumorisation est le résultat d'une accumulation au sein d'une même cellule et en fonction du temps de mutations de deux grands groupes de gènes:
- oncogènes: les mutations aboutissent à un gain de fonction de la protéine (mutations activatrices)
- anti-oncogènes (= gènes suppresseurs de tumeurs): les mutations aboutissent à une perte de fonction de la protéine (mutations inactivatrices)

Cette accumulation de mutations au sein d'une même cellule, étant un prérequis pour le processus de tumorisation, cela permet de mieux comprendre pourquoi l'incidence des cancers est plus élevée chez les personnes âgées que chez l'enfant. La probabilité étant respectivement de 10% et 35% chez l'enfant et l'adulte.


Maladie hétérogène du génome des cellules somatiques

L'ensemble des cancers sont sporadiques, ce qui signifie qu'ils surviennent de façon spontanée car il n'y a pas d'antécédent familial direct.  Environ 2% des cancers sont héréditaires.

C'est une maladie multigénique et 2 classes de gènes sont affectées:

* les gènes codant pour des protéines qui permettent le maintien de l'intégrité du génome, lorsque l'ADN est lésé/altéré
 Dans les conditions normales le rôle de ces protéines est essentiellement de "reconnaître" la lésion, bloquer le cycle cellulaire, réparer l'ADN  ou induire l'apoptose.
Les mutations de ces gènes et/ou les altérations de leur régulation aboutissent à la perte de la fonction des protéines qu'ils codent. Il s'en suit une instabilité génomique et à l'acquisition d'autres défauts génétiques (accumulation d'anomalies, évoquées ci-dessus).

* les gènes codant pour des protéines de voies de signalisation
 
Dans les conditions normales le rôle de ces protéines est de réguler la prolifération, la différenciation et l'apoptose cellulaire
Les mutations de certains gènes conduisent alors à une dérégulation de la fonction des protéines et des réponses cellulaires qui leur sont associées.
A noter que les mutations qui surviennent dans les cellules somatiques seront transmises aux cellules filles lors des divisions cellulaires.

FIG 1.gif

- Anomalies chromosomiques (perturbations du génome)

* constitutionnelles
Elles peuvent survenir :
- au cours de la méiose dans les gamètes mâles ou femelles. Dans ce cas les anomalies seront présentes dans toutes les cellules somatiques (homogénéité des anomalies).
- lors de la première division de l'oeuf (ou les premières divisions mitotiques). Les anomalies affectent une partie des cellules somatiques (mosaïque).

* acquises
Elles surviennent dans une cellule (ou plusieurs cellules) d'un tissu au cours des divisons cellulaires et n'affectent que ce tissu. 
Les anomalies les plus fréquentes sont des:
- modifications de la structure du chromosome
Elles sont la conséquence de cassures chromosomiques, suivies d'un ou plusieurs recollements anormaux affectant:
- un chromosome: ce sont des délétions, répétitions ou des duplications
- deux chromosomes: ce sont des insertions ou des translocations
- mutations ponctuelles
Ce sont les plus fréquentes mais elles ne sont pas toujours responsables d'anomalies (pathologies). Un grand nombre d'entre elles sont à l'origine du polymorphisme.
Malgré un nombre élevé de mutations, les chances de développer un cancer sont très faibles. Un calcul très simple permet de l'illustrer si on estime qu'il y a environ 1012 divisions de cellules souches/jour chez l'homme adulte:
- dans chaque cellule il y a environ une mutation tous les 5 x107 nucléotides. Sachant que le génome humain est constitué d'environ 6x109 nucléotides on aurait environ 120 mutations par cellule ( 6x109 nucl. / 5x107 nucl.) !
- à l'échelle de l'organisme (1012 divisions cellulaires) on aurait donc un nombre de mutations potentielles extrêmement important et un risque de cancer très élevé. Ce qui n'est pas le cas car il existe des systèmes de surveillance et de réparation de l'ADN qui permettent aux cellules filles d'hériter d'une copie fidèle de l'ADN parental. Ces systèmes visent au maintien de l'intégrité du génome et lorsqu'une mutation apparaît c'est la conséquence d'un défaut de réparation de l'ADN.

FIG 2.gif 

Caractéristiques des cellules cancéreuses

Elles sont le résultat de l'activation d'oncogènes et de l'inactivation d'anti-oncogènes et elles peuvent être résumées par:
- une indépendance vis à vis des signaux de prolifération (le ligand n'est pas requis)
- un potentiel réplicatif illimité (absence de senescence cellulaire)
- une résistance aux signaux inhibant la prolifération
- une résistance à l'apoptose
- la capacité à stimuler l'angiogenèse
- la capacité à former des métastases
- la capacité de maintien du phénotype de cellule cancéreuse
- l'instabilité génomique

Classification

Il existe environ 200 types de tumeurs bénignes ou malignes que l'on peut classer selon leur origine tissulaire:

- les carcinomes
Cancers des cellules épithéliales (peau, colon, sein, prostate...). Ils sont très fréquents (85 % des cas), car d'une part, ces cellules représentent environ 60% des cellules différenciées et d'autre part, elles ont un taux de renouvellement très élevé (la probabilité d'avoir des lésions de l'ADN est donc plus élevée vu le nombre de divisions). A titre d'exemple le renouvellement des cellules intestinales et des kératinocytes est respectivement de 3 à 5j et 30j.
- les sarcomes
Cancers des cellules musculaires et endothéliales et du tissu conjonctif. Il représentent environ 1% des cancers.
- les gliomes
Cancers du système nerveux central issus des cellules gliales (tissu de soutien) et ils sont nommés selon le type de cellule. Les astrocytomes sont des cancers des astrocytes et les oligodendriogliomes sont des cancers des oligodendrocytes. L'incidence est d'environ 5 cas pour 100 000 individus.
- les leucémies
Cancers des cellules hématopoïétiques. On distingue:
* les leucémies myéloïdes chroniques (atteignent l'adulte et ont une évolution lente)
* les leucémies myéloïdes aiguës (atteignent l'enfant et ont une évolution rapide)
- les lymphomes
Cancers du système lymphatique et se développent à partir des lymphocytes B ou T. Ils représentent environ 5% des cancers et ils atteignent essentiellement les ganglions lymphatiques, moelle osseuse, rate et foie.
- cancers des cellules souches
Dans un tissu sain une cellule souche a la capacité de se diviser de façon asymétrique en donnant naissance à une cellule souche identique à la cellule d'origine (auto-renouvellement) et une cellule progénitrice qui s'engage dans la voie de différenciation.
Au cours de la division asymétrique des cellules souches, des mutations peuvent survenir et deux cas de figures sont à envisager:
* la cellule souche est transformée en cellule cancéreuse. Elle gardera la propriété d'auto-renouvellement pour guider la tumorigénicité et la propriété à se différencier, en épithélium par exemple.
* la cellule progénitrice (division asymétrique) subit des mutations et elle réacquiert la propriété d'auto-renouvellement lors de la transformation maligne.

Le cancer est une pathologie extrêmement complexe et dans ce chapitre seront traités certains aspects cellulaires et moléculaires qui permettent de mieux comprendre le dérèglement de la prolifération cellulaire. Pour approcher au mieux ce thème, l'accent sera mis sur les mécanismes:

- de la régulation positive et négative du cycle cellulaire
- de lésions de l'ADN

- du blocage du cycle cellulaire et de l'apoptose

- de la mise en place des cancers

- de la formation des métastases

- de l'approche vaccinale du traitement des cancers



Dernière mise à jour : ( 23-11-2016 )
 
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